Il est créé en 1819 par le marquis de Montgrand, maire de Marseille, et le comte de Villeneuve-Bargemon, préfet des Bouches-du-Rhône. Il regroupe des collections de cabinets de curiosités du XVIIIe siècle de la ville et des dons de l’Etat, et sert d’appui à la toute nouvelle Faculté des Sciences de Provence. Il s'installe en 1869 dans l'aile droite du Palais Longchamp.

Le muséum rassemble des témoignages inestimables du patrimoine naturel qu’il met à la disposition du public et des scientifiques. Sous tutelle du Ministère de l'Education Nationale et de la Recherche, il est classé 1ère catégorie en 1967 pour la richesse de ses collections et labellisé "Musées de France" depuis 2002.

Le muséum possède des spécimens d'animaux, de végétaux, de paléontologie, et des échantillons de minéraux. Une partie de ses collections est présentée au public, organisée en quatre salles :

Le muséum organise de nombreuses conférences et des expositions temporaires.

De part et d'autre de la porte d'entrée se trouvent des médaillons sculptés par Poitevin représentant Cuvier et Aristote d'Arcyre. Sur la frise de l'édifice sont gravés les noms de Blainville, Geoffroy Saint-Hilaire, Jussieu, Lamarck, Buffon, Linné, Artedi, Réaumur, de Geer, Swammerdam, Redi, Fabricius, Aldrovandi, Belon, Gesner, Rondelet et Pline.

Sur les façades, on retrouve également une frise sculptée par Cavelier. On y voit l'homme et la femme recevant les produits de la création.

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