Ses origines remontent en 1166. L'hôpital est un ensemble de maisons étroites communiquant entre elles accueillant les malades et les enfants abandonnés.
Au XIIIe siècle, l'administration passe sous contrôle municipal. En 1593 Cazaulx, premier consul de Marseille, lui adjoint l'hôpital Saint Jacques de Galice et l'établissement prend le nom d'Hôtel-Dieu. Il s'agrandit au fil du temps. La direction en est confiée à un ensemble de six recteurs, des notables jouant un rôle actif et participant financièrement au fonctionnement de l'hôpital.
En 1723 Daviel institue à ses frais un enseignement d'Anatomie dans les locaux de l'hôpital. Sous l'Ancien Régime, il se différencie des autres hôpitaux français en confiant le soin de ses malades à un personnel exclusivement laïc. L'accroissement régulier de la population marseillaise fait que l'hôpital est toujours trop petit et devient régulièrement l'objet de projets d'agrandissement. En 1993, les derniers malades quittent l'Hôtel Dieu. L’établissement assure alors l'enseignement des élèves infirmiers. Il ferme définitivement ses portes en 2006.
Le corps principal du bâtiment a été construit sur les plans de Mansart à partir de 1753. Sur les plans de l'architecte Brun, on crée les grands escaliers majestueux avec les rambardes en fer forgé. En 1865 sont ajoutées deux ailes latérales.
Aujourd’hui, la façade principale et les deux escaliers ornés de très beaux fers forgés sont inscrits au répertoire des monuments historiques.
L'Hôtel-Dieu est désormais un hôtel luxueux et prestigieux. Confiées à l'architecte Nuel, les chambres offrent un décor fidèle à l’esprit et à l’histoire du lieu.